CABLIVI 10 mg, poudre et solvant pour solution injectable, boîte de 1 flacon de poudre seringue de solvant de 1 ml de solution reconstituée

Cablivi est indiqué dans le traitement des patients adultes et adolescents de plus de 12 ans et de plus de

40 kg présentant un épisode de purpura thrombotique thrombocytopénique acquis (PTTa) conjointement à un traitement par échanges plasmatiques et par immunosuppresseurs.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Saignement

Cablivi augmente le risque de saignement. Des cas de saignements majeurs, y compris des saignements mettant en jeu le pronostic vital et des saignements fatals ont été rapportés chez des patients recevant du caplacizumab, principalement chez ceux utilisant des agents antiplaquettaires ou des anticoagulants de façon concomitante. Le caplacizumab doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des pathologies sous-jacentes pouvant les prédisposer à un risque accru d'hémorragies.

En cas de saignement cliniquement significatif, le traitement par Cablivi doit être interrompu. Si nécessaire, l'utilisation de concentré de facteur Willebrand peut être envisagée pour corriger l'hémostase. Le traitement par Cablivi ne doit être repris qu'après l'avis d'un médecin expérimenté dans la prise en charge des microangiopathies thrombotiques. Si Cablivi est repris, surveiller étroitement les signes de saignement.

Dans le cadre d'une utilisation concomitante d'anticoagulants oraux, d'agents antiplaquettaires, d'agents thrombolytiques ou d'héparine

Le risque de saignement est augmenté lors de l'utilisation concomitante de Cablivi avec d'autres médicaments affectant l'hémostase et la coagulation. L'instauration ou la poursuite du traitement par des anticoagulants oraux (p. ex., des antagonistes de la vitamine K ou des anticoagulants oraux directs [AOD] tels que les inhibiteurs de la thrombine ou les inhibiteurs du facteur Xa), des agents antiplaquettaires, des agents thrombolytiques tels que l'urokinase, des activateurs tissulaires du plasminogène (t-PA) (par exemple altéplase) ou de l'héparine, nécessite une réflexion approfondie et une étroite surveillance clinique.

Chez les patients atteints de coagulopathies

En raison de l'augmentation potentielle du risque de saignement, l'utilisation de Cablivi chez les patients atteints de coagulopathies sous-jacentes (p. ex. hémophilie, autres déficits en facteur de coagulation) doit s'accompagner d'une étroite surveillance clinique.

Chez lespatients nécessitant une intervention chirurgicale

En cas d'intervention chirurgicale programmée, une intervention dentaire invasive ou toute autre intervention invasive, le patient doit être avisé d'informer son médecin ou son chirurgien-dentiste de la prise de caplacizumab et il est recommandé d'interrompre le traitement pendant au moins 7 jours avant l'intervention prévue. Le patient doit également informer le médecin qui supervise le traitement par caplacizumab de cette intervention prévue. Après la disparition du risque de saignement chirurgical et la reprise du traitement par caplacizumab, le patient doit être surveillé de près pour détecter tout signe de saignement.

Si une intervention chirurgicale en urgence est nécessaire, l'utilisation de concentré de facteur Willebrand est recommandée pour corriger l'hémostase.

Insuffisance hépatique sévère

Aucune étude formelle sur le caplacizumab n'a été conduite chez des patients atteints d'insuffisance hépatique aiguë ou chronique sévère, et aucune donnée sur l'utilisation du caplacizumab n'est disponible dans ces populations. L'utilisation de Cablivi dans cette population nécessite une évaluation du rapport bénéfice/risque et une étroite surveillance clinique.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents lors des études cliniques TITAN et HERCULES ont été l'épistaxis, les céphalées et les saignements gingivaux. L'effet indésirable grave le plus fréquent était l'épistaxis.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous par classes de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1. Liste des effets indésirables dans les études TITAN et HERCULES

* Saignements : voir ci-dessous. 

Description de certains effets indésirables

Saignement 

Lors des études cliniques, des saignements se sont produits dans différents systèmes d'organes, indépendamment de la durée du traitement. Dans le cadre de la post-commercialisation, des cas de saignements majeurs, y compris des saignements mettant en jeu le pronostic vital et des saignements fatals, ont été rapportés chez des patients recevant du caplacizumab, principalement chez ceux utilisant de manière concomitante des agents antiplaquettaires ou des anticoagulants. En cas de saignement cliniquement significatif, envisager les mesures décrites aux sections 4.4 et 4.9.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du caplacizumab chez la femme enceinte. Les études effectuées sur des cobayes n'ont montré aucun effet du caplacizumab sur les mères ou les fœtus (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Cablivi pendant la grossesse.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du caplacizumab chez la femme pendant l'allaitement. On ne sait pas si le caplacizumab est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant ne peut être exclu.

Une décision doit être prise sur l'interruption de l'allaitement ou l'interruption/ l'abstinence de traitement, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Les effets du caplacizumab sur la fertilité chez l'homme ne sont pas connus. Dans les études de toxicologie animale, aucun impact du caplacizumab sur les paramètres de fertilité mâle et femelle n'a été observée (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Aucune étude d'interaction évaluant l'utilisation du caplacizumab avec des anticoagulants oraux (p. ex. antagonistes de la vitamine K, anticoagulants oraux directs [AOD] comme les inhibiteurs de la thrombine ou les inhibiteurs du facteur Xa), des agents antiplaquettaires, des agents thrombolytiques tels que l'urokinase, tPA (par exemple altéplase) ou avec de l'héparine n'a été réalisée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Encas d'utilisation concomitante d'anticoagulants oraux, d'agents antiplaquettaires, d'agents thrombolytiques ou d'héparine).

Le traitement par Cablivi doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans la prise en charge de patients présentant une microangiopathie thrombotique.

Posologie

Première dose

Injection intraveineuse de 10 mg de caplacizumab avant échange plasmatique.

Doses ultérieures

Administration sous-cutanée quotidienne de 10 mg de caplacizumab à la fin de chaque échange plasmatique pendant toute la durée du traitement quotidien par échange plasmatique, suivie d'une injection sous-cutanée quotidienne de 10 mg de caplacizumab pendant 30 jours après l'arrêt du traitement quotidien par échange plasmatique.

Si, à la fin de cette période, certains signes indiquent que l'activité de la maladie n'est pas résolue, il est recommandé d'optimiser le traitement immunosuppresseur et de continuer l'administration souscutanée quotidienne de 10 mg de caplacizumab jusqu'à ce que les signes de la maladie sous-jacente soient résolus (par ex., normalisation maintenue du taux d'activité d'ADAMTS13).

Dans le programme de développement clinique, le caplacizumab a été administré quotidiennement pendant une durée maximale de 71 jours consécutifs. Les données sur un retraitement avec caplacizumab sont disponibles (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Dose oubliée

La première dose de caplacizumab doit être administrée par voie intraveineuse avant le premier échange plasmatique. Si l'administration de la première dose intraveineuse de caplacizumab est oubliée et que l'échange plasmatique est déjà administré, la première dose de caplacizumab doit toujours être administrée par voie intraveineuse après la fin de l'échange plasmatique et la dose suivante doit être administrée par voie sous-cutanée le jour suivant selon le schéma posologique habituel.

En cas d'oubli d'une dose de Cablivi, celle-ci peut être administrée dans les 12 heures. Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis l'heure à laquelle la dose aurait dû être administrée, la dose oubliée ne doit PAS être administrée et la dose suivante doit être administrée en suivant le schéma posologique habituel.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Pour les considérations particulières chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Personnes âgées

Bien que l'expérience relative à l'utilisation du caplacizumab chez les personnes âgées soit limitée, aucune donnée ne suggère qu'un ajustement de la dose ou des précautions particulières soient nécessaires chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du caplacizumab dans la population pédiatrique n'ont pas été établies dans les études cliniques. La posologie de Cablivi chez les adolescents de plus de 12 ans et de plus de 40 kg est la même que pour la population adulte. Aucune recommandation de posologie ne peut être faite dans la population pédiatrique pesant moins de 40 kg.

Mode d'administration

La première dose de Cablivi doit être administrée par injection intraveineuse. Les doses suivantes doivent être administrées par injection sous-cutanée dans l'abdomen.

Eviter d'injecter dans la zone située autour du nombril, et les injections consécutives ne doivent pas être pratiquées dans le même quadrant abdominal.

Les patients ou les aidants peuvent injecter le médicament après avoir reçu une formation appropriée à la technique d'injection sous-cutanée.

Pour les instructions concernant la reconstitution de Cablivi avant administration, voir la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

Flacon non ouvert

5 ans.

Solution reconstituée

La stabilité physico-chimique lors de l'utilisation a été démontrée pendant 4 heures à 25 °C. D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode de reconstitution prévient le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Cablivi peut être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C pendant une seule période pouvant aller jusqu'à 2 mois, sans dépasser la date de péremption. Ne pas remettre Cablivi au réfrigérateur après l'avoir conservé à température ambiante.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, Cablivi ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

En cas de surdosage, d'après l'action pharmacologique du caplacizumab, il existe un risque potentiel accru de saignement. Il est recommandé de surveiller étroitement les signes et symptômes de saignement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antithrombotiques, code ATC : B01AX07.

Mécanisme d'action

Le caplacizumab est un Nanobody bivalent humanisé composé de deux éléments constitutifs humanisés identiques (PMP12A2hum1), relié génétiquement par un peptide de liaison à trois alanines, ciblant le domaine A1 du facteur Willebrand et inhibant son interaction avec les plaquettes. Ainsi, le caplacizumab prévient l'agrégation plaquettaire au facteur Willebrand de haut poids moléculaire, caractéristique du PTTa. Il affecte également l'élimination du facteur Willebrand, entrainant ainsi des diminutions transitoires des taux d'antigène totaux du facteur Willebrand et une diminution concomitante des taux de facteur VIII:C pendant le traitement.

Effets pharmacodynamiques

Inhibition de la cible

L'effet pharmacologique du caplacizumab sur l'inhibition de la cible a été évalué en utilisant deux biomarqueurs de l'activité du facteur Willebrand : l'agrégation plaquettaire induite par la ristocétine (ristocetin-induced platelet aggregation, RIPA) et le cofacteur de la ristocétine (RICO). L'inhibition complète de l'agrégation plaquettaire au facteur Willebrand par le caplacizumab est indiquée par des taux de RIPA et de RICO chutant en dessous de 10 % et 20 %, respectivement. Toutes les études cliniques menées avec le caplacizumab ont démontré des diminutions rapides des taux de RIPA et/ou de RICO après le début du traitement, avec un retour des taux initiaux dans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement. La dose sous-cutanée de 10 mg chez les patients ayant un PTTa a induit une inhibition complète de l'agrégation plaquettaire au facteur Willebrand, mise en évidence par des taux de RICO < 20 % pendant toute la période de traitement.

Élimination de la cible

L'effet pharmacologique du caplacizumab sur l'élimination de la cible a été mesuré en utilisant comme biomarqueur, l'antigène du facteur Willebrand et l'activité de coagulation du facteur VIII (facteur VIII:C). Après administration répétée de caplacizumab, une diminution de 30 à 50 % des taux d'antigène du facteur Willebrand, a été observée dans les études cliniques, atteignant un pic dans les 1 à 2 jours suivant le traitement. Le facteur Willebrand agissant comme un transporteur du facteur VIII, des taux réduits d'antigène du facteur Willebrand ont entraîné une réduction similaire des taux de facteur VIII:C. Les taux réduits d'antigène du facteur Willebrand et de FVIII:C étaient transitoires et sont revenus aux taux initiaux dès l'arrêt du traitement.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité et la sécurité d'emploi du caplacizumab chez l'adulte ayant connu un épisode de PTTa ont été établies dans 3 études randomisées et contrôlées : Étude de phase III ALX0681-C301 « HERCULES », étude de phase III ALX0681-C302 « Post-HERCULES » et étude de phase II ALX0681-2.1/10 « TITAN ».

Efficacité

Étude ALX0681-C301 (HERCULES)

Dans cette étude en double aveugle, contrôlée, versus placebo, des patients ayant un épisode de PTTa ont été randomisés, selon le ratio 1:1, pour recevoir soit du caplacizumab soit un placebo en plus d'échanges plasmatiques quotidiens et d'un traitement immunosuppresseur. Les patients ont reçu une injection intraveineuse unique en bolus de 10 mg de caplacizumab ou de placebo avant le premier échange plasmatique de l'étude. Cette injection intraveineuse a été suivie d'injections sous-cutanées quotidiennes de 10 mg de caplacizumab ou de placebo à l'issue de chaque échange plasmatique durant la période de traitement par échanges plasmatiques quotidiens ainsi que les 30 jours suivants. Si, à la fin de cette période de traitement, il y avait des signes d'une activité persistante de la maladie sousjacente (indiquant un risque imminent de récidive), le traitement pouvait être prolongé pour une semaine pendant 4 semaines au maximum, avec une optimisation du traitement immunosuppresseur. Si une récidive survenait sous traitement par le médicament à l'étude, les patients pouvaient recevoir caplacizumab en ouvert. Ils étaient de nouveau traités pendant la période des échanges plasmatiques quotidiens, puis les 30 jours suivants. Si, à la fin de cette période de traitement, il y avait des signes d'une activité persistante de la maladie sous-jacente, le traitement en ouvert par le caplacizumab pouvait être prolongé pour une semaine pendant 4 semaines au maximum, avec une optimisation du traitement immunosuppresseur. Les patients ont été suivis pendant 1 mois après l'arrêt du traitement. En cas de récidive au cours de la période de suivi (c'est à dire après que l'ensemble du traitement par le médicament à l'étude a été arrêté), le traitement par le médicament à l'étude n'était pas réinstauré et la récidive devait être traitée conformément à la prise en charge standard.

Dans cette étude, 145 patients ayant un épisode de PTTa ont été randomisés (72 dans le groupe caplacizumab et 73 dans le groupe placebo). Les patients étaient âgés de 18 à 79 ans, et l'âge moyen était de 46 ans. La moitié des patients présentaient leur premier épisode de PTTa. Les caractéristiques de la maladie à l'entrée dans l'étude étaient typiques d'un PTTa.

La durée médiane de traitement par caplacizumab pendant la période en double aveugle était de 35 jours.

Le traitement par caplacizumab a entraîné une réduction statistiquement significative du temps de réponse plaquettaire (p < 0,01). Les patients traités par caplacizumab avaient une probabilité 1,55 fois supérieure d'obtenir une normalisation plaquettaire à tout moment, comparativement aux patients traités par placebo.

Le traitement par caplacizumab a entraîné une réduction de 74 % du critère composite correspondant au pourcentage de patients dont le décès était lié au PTTa (0/72 ; placebo 3/73), ou présentant une exacerbation de PTTa (3/72 ; placebo 28/73), ou de survenue d'au moins un épisode thromboembolique majeur pendant la période de traitement par le médicament à l'étude (6/72 ; placebo 6/73) (p < 0,0001). Il n'y a pas eu de décès dans le groupe caplacizumab, 3 décès ont été rapportés dans le groupe placebo pendant la période de traitement par le médicament à l'étude.

La proportion de patients présentant une récidive de PTTa (exacerbation ou rechute) dans la période globale de l'étude (y compris la période de suivi de 28 jours après l'arrêt du traitement par le médicament à l'étude) était inférieur de 67 % dans le groupe caplacizumab (9/72 ; rechute : 6/72) par rapport au groupe placebo (28/73 ; rechute 0/73) (p < 0,001).

Aucun patient traité dans le bras caplacizumab (0/72) n'a été réfractaire au traitement (défini comme l'absence de doublement du nombre de plaquettes après 4 jours de traitement standard et un taux de LDH élevé) comparativement à trois patients du groupe placebo (3/73).

Le traitement par caplacizumab a diminué le nombre moyen de jours d'échange plasmatique, le volume de plasma utilisé, la durée moyenne du séjour en unités de soins intensifs et la durée moyenne d'hospitalisation pendant la période de traitement par le médicament à l'étude

Tableau 2. Résumé du nombre d'échanges plasmatiques (EP), du volume total de plasma utilisé, du nombre de jours à l'hôpital et en USI dans la population en intention de traiter

N : nombre de patients évalués ; ET : Ecart-type ; USI : Unité de Soins Intensifs

Étude ALX0681-C302 (Post-HERCULES)

L'étude Post-HERCULES de phase III était une étude de suivi de 36 mois à partir de l'étude HERCULES (étude principale) pour évaluer les résultats à long terme ainsi que la sécurité et l'efficacité de l'utilisation répétée du caplacizumab chez les patients ayant subi une récidive de PTTa. Au total, 104 des 108 patients qui ont terminé l'étude principale (75 ayant reçu caplacizumab dans

HERCULES dont 49 qui n'ont pas eu de récidives de PTTa avant l'inclusion dans l'étude PostHERCULES, et 29 qui avaient reçu uniquement les traitements standards dans HERCULES) sont entrés dans l'étude Post-HERCULES durant laquelle les patients ont participé à deux visites par an. Les patients pouvaient recevoir du caplacizumab en essai ouvert pour le traitement d'une récidive de PTTa associé au traitement standard.

Au total, 19 patients ont eu au moins 1 récidive de PTTa et 6 patients ont eu une seconde récidive. Pour les patients traités avec du caplacizumab pour une récidive, tous les évènements du PTTa de la première récidive ont été résolus ou en cours de résolution à la fin de l'étude.

Le profil de sécurité global de retraitement par caplacizumab était cohérent avec celui observé dans d'autres études cliniques sur le PTTa.

Immunogénicité

Dans les études cliniques, jusqu'à 11 % des patients ont développé des anticorps anti-médicaments (AAM). Aucune incidence sur l'efficacité clinique n'a été observée et aucun effet indésirable grave n'a été associé à ces réponses AAM.

Population pédiatrique

Voir la rubrique Posologie et mode d'administration pour obtenir des informations sur l'utilisation pédiatrique et la rubrique Propriétés pharmacocinétiques pour les résultats des études de modélisation et de simulation pour les patients pédiatriques. Aucune donnée clinique n'est disponible pour les patients pédiatriques

La pharmacocinétique du caplacizumab a été étudiée chez des volontaires sains après perfusion intraveineuse unique et après des injections sous-cutanées uniques et répétées. La pharmacocinétique chez les patients atteints d'un PTTa a été étudiée lors d'une injection intraveineuse unique et des injections sous-cutanées répétées. 

La pharmacocinétique du caplacizumab n'est pas proportionnelle à la dose car impactée par une élimination du produit médiée par la cible. Chez des volontaires sains recevant 10 mg de caplacizumab par injection quotidienne sous-cutanée, la concentration maximale était observée 6 à 7 heures après l'administration de la dose et l'état d'équilibre était atteint après la première administration, avec une accumulation minimale.

Absorption

Après administration sous-cutanée, le caplacizumab est rapidement et presque complètement absorbé (F estimé > 0,901) dans la circulation générale.

Distribution

Après absorption, le caplacizumab se lie à la cible et est distribué aux organes bien irrigués. Chez les patients atteints de PTTa, le volume central de distribution a été estimé à 6,33 l.

Biotransformation/élimination

La pharmacocinétique du caplacizumab dépend de l'expression du facteur Willebrand ciblé. Des taux plus élevés d'antigène du facteur Willebrand, comme chez les patients atteints d'un PTTa, augmentent la fraction du complexe médicament-cible retenue dans la circulation. La t_1/2 du caplacizumab est par conséquent concentration-dépendant et concentration cible-dépendant. Le caplacizumab lié à la cible est supposé être catabolisé dans le foie, tandis que le caplacizumab non lié est supposé être éliminé par voie rénale.

Caractéristiques dans des groupes spécifiques

La pharmacocinétique du caplacizumab a été déterminée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population. Le poids corporel a affecté la pharmacocinétique du caplacizumab (voir ci-dessous, Population pédiatrique). Les différences entre les différentes sous-populations ont été étudiées. Dans les populations étudiées, le sexe, l'âge, le groupe sanguin et la race n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du caplacizumab.

Insuffisance rénale ou hépatique

Aucune étude formelle de l'effet d'une insuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique du caplacizumab n'a été menée. Dans le modèle pharmacocinétique et pharmacodynamique en population, la fonction rénale (clairance de la créatinine) a eu un effet statistiquement significatif qui s'est traduit par une augmentation limitée de l'exposition prévue (ASCss) dans les cas d'insuffisance rénale grave. Dans les études cliniques menées auprès de patients ayant un PTT, les patients atteints d'insuffisance rénale n'ont pas présenté de risque supplémentaire d'événements indésirables.

Population pédiatrique

Sur la base des données poolées des études cliniques, un modèle de population pharmacocinétiquepharmacodynamique (PK/PD) a été développé, décrivant l'interaction entre le caplacizumab et le facteur von Willebrand (vWF), dans différentes populations adultes après administration intraveineuse et sous-cutanée du caplacizumab à différentes doses. Pour les enfants âgés de 2 à moins de 18 ans, des simulations ont été effectuées sur la base de ce modèle PK/PD prédisant que l'exposition et la suppression de vWF:Ag (antigène du vWF) sont similaires à celles des adultes lorsque 10 mg/jour est utilisée chez les enfants ayant un poids corporel ≥ 40 kg, et lorsque 5 mg/jour est utilisée chez les enfants ayant un poids corporel < 40 kg.

Cablivi n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Conformément à son mode d'action, les études toxicologiques du caplacizumab ont montré une tendance accrue aux saignements chez le cobaye (tissu sous-cutané hémorragique aux sites d'injection) et le singe cynomolgus (tissu sous-cutané hémorragique aux sites d'injection, saignement nasal, saignements menstruels exagérés, hématome aux points de manipulation de l'animal ou des procédures expérimentales réalisées sur l'animal, saignements prolongés aux sites d'injection). En outre, des diminutions liées à la pharmacologie de l'antigène du facteur Willebrand, et par conséquent, du facteur VIII:C, ont été observées chez le singe cynomolgus et, dans une moindre mesure pour le facteur VIII:C, chez le cobaye.

Une étude sur le développement embryo-fœtal a été effectuée chez des cobayes et aucun signe de toxicité n'a été signalé. Une étude toxicocinétique de suivi chez des cobayes gravides a évalué l'exposition au caplacizumab chez les mères et les fœtus. Les résultats indiquent une exposition au caplacizumab chez les femelles et, dans une moindre mesure, chez les fœtus, sans aucun effet signalé sur le développement du fœtus. L'exposition fœtale au caplacizumab chez les primates et l'homme demeure incertaine, car les protéines dépourvues d'un fragment Fc sont considérées comme ne traversant pas la barrière placentaire.

Aucune étude n'a été effectuée pour évaluer le potentiel mutagène du caplacizumab, étant donné que ces tests ne sont pas pertinents pour les agents biologiques. Sur la base d'une évaluation du risque de carcinogénicité, des études spécifiques n'ont pas été jugées nécessaires.

Aucune étude animale spécifique évaluant les effets du caplacizumab sur la fertilité mâle et femelle n'a été effectuée. Lors de tests de toxicité en doses répétées chez le singe cynomolgus, aucun effet du caplacizumab sur les paramètres de fertilité chez les animaux mâles (taille des testicules, fonction des spermatozoïdes, analyse histopathologique des testicules et de l'épididyme) et femelle (analyse histopathologique des organes reproducteurs, cytologie vaginale périodique) n'a été observée.

Pour l'administration par voie intraveineuse ou sous-cutanée, reconstituer la poudre contenue dans le flacon en utilisant l'adaptateur pour flacon et la totalité du solvant contenu dans la seringue préremplie. Le solvant doit être ajouté lentement et mélangé délicatement pour éviter la formation de mousse dans la solution. Laisser le flacon, avec la seringue fixée, reposer sur une surface pendant 5 minutes à température ambiante.

La solution reconstituée est limpide, incolore ou légèrement jaunâtre. Il faut impérativement l'inspecter visuellement pour déceler la présence de particules. Ne pas utiliser une solution contenant des particules visibles.

Retransférer la totalité du volume de la solution reconstituée dans la seringue en verre et administrer immédiatement tout le volume de la seringue (voir rubrique Durée de conservation).

Cablivi est réservé à un usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I

Prescription hospitalière

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre lyophilisée blanche.

Le solvant est un liquide limpide et incolore.

Poudre

Flacon (verre de type I) avec bouchon (caoutchouc butyle), joint d'étanchéité (aluminium) et une capsule (polypropylène), contenant 10 mg de caplacizumab.

Solvant

Seringue préremplie (cartouche en verre de type I scellée par un bouchon en caoutchouc bromobutyle) avec 1 ml d'eau pour préparations injectables.

Conditionnement

• Emballage unique contenant 1 flacon de poudre, 1 seringue préremplie de solvant, 1 adaptateur pour flacon, 1 aiguille hypodermique (30G) et 2 tampons imbibés d'alcool
• Boite multiple contenant 7 emballages uniques
• Boite multidoses contenant 7 flacons de poudre, 7 seringues préremplies de solvant, 7 adaptateurs pour flacon, 7 aiguilles hypodermiques (30G) et 14 tampons imbibés d'alcool

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisés.

Chaque flacon de poudre contient 10 mg de caplacizumab*.

Chaque seringue préremplie de solvant contient 1 ml d'eau pour préparations injectables.

* Le caplacizumab est un Nanobody bivalent humanisé produit dans Escherichia coli par la technologie de l'ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Poudre

Saccharose

Acide citrique anhydre (E 330)

Citrate trisodique dihydraté (E 331)

Polysorbate 80

Solvant

Eau pour préparations injectables